„Unendliche Möglichkeiten“: Die Chemiker verändern Moleküle Atom für Atom

Eine neue Methode namens „Skeletal Editing“ bietet eine enorm vereinfachte Möglichkeit, Materie zu verändern und ebnet den Weg für weltverändernde Innovationen in der personalisierten Medizin und nachhaltigen Kunststoffen

Fragen Sie Mark Levin, was ihn an seiner Arbeit begeistert, und der außerordentliche Professor für Chemie an der University of Chicago könnte als Dichter fungieren. „Wir sind einer der wenigen Bereiche der Wissenschaft, in denen es im Kern darum geht, Dinge zu erschaffen, die es sonst nirgendwo im Universum gegeben hat und die es ohne unser Eingreifen auch nie gegeben hätte“, schwärmt er. „Wir können Materie auf atomarer Ebene manipulieren, um sie für jeden erdenklichen Zweck zu formen.“

Einige dieser Dinge, die es nie gegeben hätte, sind für die Menschheit von immensem Wert. Von synthetischen Farbstoffen bis hin zu Zelluloid, von Materialien bis hin zu Medikamenten hat die synthetische Chemie unsere Welt reicher gemacht und uns geholfen, länger zu leben und sie zu genießen.

Mit genügend Aufwand können heutige Chemiker fast jedes erdenkliche Molekül synthetisieren, ihre Methoden sind jedoch begrenzt, da sie auf den verfügbaren molekularen Bausteinen basieren und möglicherweise viele Schritte erfordern. „Der dafür gewählte Ansatz besteht darin, dem bereits vorhandenen Molekül weitere chemische Gruppen hinzuzufügen, wodurch es nur an seiner Peripherie verändert wird“, erklärt Prof. Richmond Sarpong, Chemiker an der University of California in Berkeley.

Wenn es darum geht, ein bestehendes Molekül grundlegender zu verändern – etwa innerhalb der Ringe aus Kohlenstoffatomen im Zentrum vieler organischer Verbindungen –, vergleicht Levin diese Atome und Bindungen mit den Anschlüssen und Stäben in einem Bastelset für Kinder: „Es ist sehr offensichtlich, wenn man „Wenn wir uns das Spielzeug ansehen, ist es am besten, es auszutauschen, indem man das nicht benötigte Teil herausnimmt und das neue einsetzt“, sagt er. „Es hat mich immer gestört, dass wir chemisch nicht in der Lage sind, das zu tun.“

Das heißt, bis jetzt nicht.

Levin und Sarpong sind teilweise von der revolutionären Genom-Editierungstechnologie Crispr-Cas9 inspiriert und gehören zu einer Handvoll Chemikern, die neue Methoden entwickeln, um einzelne Atome innerhalb von Molekülen einzufügen, zu löschen und auszutauschen. Sie nennen es „Skelettbearbeitung“ und hoffen, dass es ihr Fachgebiet – und unsere Welt – verändern wird.

Das Wort „Bearbeiten“ erinnert an Chemiker, die Atome mit nanoskopischen Pinzetten verändern, aber das wäre alles andere als effizient. „Wenn man ein Muttermal machen wollte“, erklärt Levin und bezieht sich dabei auf eine Maßeinheit aus der Chemie, „muss man diese Pinzette nehmen und es 1023 Mal machen.“

Stattdessen nutzen sie bei diesem neuen Ansatz chemische Reagenzien, Katalysatoren oder Licht, um Trillionen Male Bearbeitungen durchzuführen. „Im Wesentlichen geht es uns darum, Moleküle zu entwerfen, die sich wie eine Pinzette verhalten“, erklärt Levin.

In diesem Sinne ist die Skelettbearbeitung eine Fortsetzung der etablierten synthetischen Chemie – nicht so sehr ein einzelnes Werkzeug, sondern ein ständig wachsender Werkzeugkasten. „[Es ist] nicht eine Sache“, sagt Sarpong. „Es ist ein Konzept, eine Denkweise, die eine neue Sichtweise auf die Dinge ausgelöst hat und Ergebnisse hervorbringt, die ich mir vor fünf Jahren noch nicht hätte vorstellen können.“

Einige der aufregendsten Ergebnisse stammen, zumindest für Sarpong und Levin, im Arzneimitteldesign.

Normalerweise stellen Wissenschaftler neue Medikamente her, indem sie ein biologisches Ziel identifizieren, das bei einer Krankheit eine Rolle spielt, und dann Hunderttausende Moleküle untersuchen, um eine „hit“-Verbindung zu finden, die damit interagieren könnte. „Die Herstellung von Molekülen für ein Medikamentenentwicklungsprojekt erfordert viele chemische Schritte und viel Zeit“, räumt David Blakemore, Leiter der Abteilung Synthese, Entzündung, Immunologie und Antiinfektiva-Chemie bei Pfizer, ein.

In den letzten Jahrzehnten wurde dies zunehmend mit Computern durchgeführt, und das sogenannte In-silico-Screening ist inzwischen so weit fortgeschritten, dass die synthetische Chemie manchmal Schwierigkeiten hat, mitzuhalten.

„Ich kann ein Molekül entwerfen, das vernünftig aussieht oder allen Regeln der Chemie folgt“, sagt Dr. Robert Scoffin, CEO des in Cambridge ansässigen Arzneimittelforschungsunternehmens Cresset, „und die synthetischen Leute werden es sich ansehen und sagen: ‚Es tut mir leid.‘ ,Ich kann wirklich nicht dorthin gelangen, sonst wird es dich so viel kosten, dass es sich wirklich nicht lohnt, dorthin zu gelangen.‘“

Sobald es ihnen gelungen ist, ein Molekül zusammenzusetzen, mit dem sie arbeiten möchten, müssen Medizinchemiker es anschließend optimieren, um die Wirksamkeit zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren – und so aus der „Hit“-Verbindung eine „Leit“-Verbindung zu machen.

Das kann mühsam sein. Beispielsweise testen Chemiker häufig Versionen eines Moleküls, bei denen ein Stickstoffatom jede mögliche Position in seiner Struktur einnimmt, und während das Bearbeiten von Atomen an der Peripherie eines Moleküls relativ einfach sein kann, kann das Ändern der Atome im Kern genauso schwierig sein wie die letzte Runde eine Partie Jenga.

„Es ist sehr zeitaufwändig, das zentrale Gerüst selbst zu wechseln“, erklärt Blakemore. „Normalerweise müssen wir ein neues Gerüst von Grund auf herstellen, und dazu sind oft viele Schritte in einer langen Abfolge erforderlich.“

„Es ist, als würde man sein Haus abreißen und es wieder aufbauen, nur um ein Badezimmer neu zu gestalten“, sagt Levin. „Bei solchen Anwendungen geht es immer um Geschwindigkeit, und wenn es um Medikamente geht, handelt es sich um Patienten, die auf eine Heilung oder eine bessere Behandlung warten.“

Die Bearbeitung des Skeletts könnte dazu beitragen, die Entdeckung von Arzneimitteln drastisch zu beschleunigen, und Chemiker wie Julia Reisenbauer, eine Doktorandin im Team von Prof. Bill Morandi an der Eidgenössischen Technischen Hochschule, und Prof. Sarah Wengryniuk von der Temple University in Philadelphia, haben nun Reaktionen entwickelt, die kann einzelne Stickstoff- und Sauerstoffatome in die zentralen Ringe einiger Moleküle einfügen und erspart so die Notwendigkeit, bei Null anzufangen.

„Es wird die Geschwindigkeit erhöhen, mit der wir Dinge herstellen können, und es wird die Vielfalt der Produkte erhöhen, die wir herstellen können“, sagt Martin Smith, Professor für organische Chemie an der Universität Oxford. „Das ist absolut Teil des Entdeckungsprozesses für Arzneimittel und wird auch für den Entdeckungsprozess für Materialien gelten.“

Um ein neues synthetisches Material herzustellen, verwenden Chemiker häufig Monomere – kleine Moleküle, die miteinander verbunden werden können – und wiederholen sie viele Male, um Polymere zu bilden. Dieser traditionelle Ansatz beschränkt ihre Designs darauf, nur verfügbare Monomere zu verwenden, die schwer zugänglich oder nicht nachhaltig sein können.

„Ein anderer Ansatz wäre, wenn man ein Problem hat und ein Polymer ohne diese Einschränkungen entwirft, sondern einfach entwirft“, sagt Aleksandr Zhukhovitskiy, Assistenzprofessor für Chemie an der University of North Carolina in Chapel Hill. „[Skelett-]Bearbeitung ermöglicht es Ihnen, dieses Material von etwas anderem abzuleiten, auf das dann leichter oder vielleicht über nachhaltigere Bausteine ​​zugegriffen werden kann.“

Zhukhovitskiys Labor hat eine Skelettbearbeitungsreaktion entwickelt, um Vinylpolymere – die in allen Bereichen von Plexiglas bis hin zu Farben verwendet werden – ohne den Einsatz von Vinylmonomeren zu synthetisieren und so effektiv einen petrochemischen Kunststoff herzustellen, ohne dass Petrochemikalien erforderlich sind.

Da der Planet jedoch bereits an einem Übermaß an Plastik erstickt, ist eine Methode, mehr davon herzustellen, nicht unbedingt verlockend. Abgesehen von menschlicher Nachlässigkeit sind Kunststoffe bekanntermaßen schwer zu recyceln, da ihr Rückgrat aus langen Ketten stark gebundener Atome besteht. Diese Bindungen können manchmal durch extreme Hitze aufgebrochen werden, aber der Prozess ist kaum nachhaltig. „Selbst wenn es funktioniert, ist ein hoher Energieeinsatz erforderlich“, sagt Zhukhovitskiy.

Seine Gruppe arbeitet derzeit an einer Skelett-Editierungsreaktion, die schwache Verbindungen in das Rückgrat des Kunststoff-Polyethylens einfügen kann, wodurch es möglich wird, diese harten Bindungen unter relativ milden Bedingungen aufzubrechen. „Plötzlich verhält sich Ihr Polymer in vielerlei Hinsicht immer noch wie Polyethylen, lässt sich aber leichter spalten“, sagt er. „Das ist ein wirklich spannendes Ziel, denke ich, und ein wirklich herausforderndes.“

Zhukhovitskiys Team steht kurz vor dem Abschluss eines staatlich finanzierten Projekts zur Nutzung der Skelettbearbeitung zum Recycling von Gummi, und das Interesse an diesen Techniken in der Industrie, insbesondere in der Pharmaindustrie, wächst.

„Derzeit untersuchen wir die verfügbare Skelettbearbeitungsmethode, um zu sehen, wie anwendbar sie auf ein breites Spektrum von Molekülen ist, um uns zu helfen, Umfang und Grenzen zu verstehen“, sagt David Blakemore von Pfizer. „Wir haben bereits ein Projekt, bei dem wir mithilfe einer Skelettbearbeitungsreaktion ein einfaches Gerüst hergestellt haben, das zu einer Leitverbindung verarbeitet wurde.“

Blakemore sagt, es sei „noch am Anfang“ und fügt hinzu, dass ihr Projekt die „potenzielle Leistungsfähigkeit“ der Skelettbearbeitung demonstriere. Tatsächlich war Sarpongs Gruppe erst 2018 eine der ersten, die mit der Arbeit mit diesen Reaktionen begann. Die meisten Fortschritte wurden in den letzten zwei Jahren erzielt, aber die Fortschritte waren schnell. Levin schätzt, dass ein vollständiger Werkzeugkasten zur Bearbeitung des Grundgerüsts für die Arzneimittelforschung vielleicht tausend verschiedene Reaktionen umfassen würde und derzeit zu etwa 5 % gefüllt ist. „Aber man muss bedenken, dass es schon zwei Jahre her ist“, sagt er, „5 % ist nicht schlecht, wissen Sie; 5 % sind eigentlich ziemlich gut.“

Dennoch können bei einer Reihe dieser Reaktionen nur geringe Produktmengen erzeugt werden, viele verwenden flüchtige Reagenzien, die für die Arzneimittelentwicklung nützlich sein könnten, für den industriellen Einsatz jedoch ungeeignet sind, und während einige Reaktionen möglicherweise ökologisch nachhaltiger sind als verfügbare Methoden, könnten andere schlechter sein. Kritiker könnten auch argumentieren, dass diese 5 % nur geringe Erfolge darstellen und die restlichen 95 % erheblich schwieriger, wenn nicht sogar unmöglich sein könnten.

„Ich denke, das ist eine vernünftige Position, bis das Gegenteil bewiesen ist“, sagt Levin. „Und das ganze Ziel meines Labors ist es, das Gegenteil zu beweisen.“

Zu ihm gesellt sich eine wachsende Zahl von Laboren auf der ganzen Welt, deren Bemühungen das Tempo der Entdeckungen rasant steigern. „Wenn die Toolbox, die ich mir vorstelle, tatsächlich zum Tragen kommt“, sagt er, „wird sie wirklich viele unserer Methoden der Chemie ersetzen.“

Eine vollständige Toolbox für die Skelettbearbeitung könnte mehr als das leisten. Theoretisch könnte es zu futuristischen Erfindungen wie automatisierten Syntheselabors und sogar personalisierter Medizin führen.

Scoffin schlägt vor, dass beispielsweise bei der Krebsbehandlung, bei der jeder Tumor anders ist: „Sie können sich eine Welt vorstellen, in der Sie genau das richtige Molekül entwerfen können, um diesen spezifischen Tumor anzugreifen, und Sie haben einen Synthesizer, mit dem Sie dieses Molekül zeichnen können. Klicken Sie auf eine Schaltfläche und es wird erstellt. Das eröffnet eine riesige Welt voller Möglichkeiten im Hinblick auf diese Art personalisierter Präzisionsmedizin.“

Wir werden dieses Stadium vielleicht nie erreichen, aber jede neue Reaktion des Skeletts könnte die Tür zu mehr und besseren Medikamenten, neuen Materialien, besserem Pflanzenschutz und Lösungen für eine Reihe anderer Probleme öffnen. Sarpong hält dies jedoch für „eher kurzsichtige Vorhersagen“.

„Ich denke, das Wichtigste ist, dass es die Denkweise der Chemiker verändert“, sagt er. „Das heißt, die Möglichkeiten sind endlos.“

Für Levin führen diese Möglichkeiten auf die pure Faszination zurück, Materie zu manipulieren und Dinge zu schaffen, die sonst vielleicht nie existiert hätten.

„Wir sind in der synthetischen Chemie an einem Punkt angelangt, an dem die Menschen wirklich glauben, dass die meisten Moleküle mit genügend Zeit und Mühe bezwingbar sind“, sagt er. „Aber es gibt ein paar bemerkenswerte Ausnahmen. Ich denke, wenn wir zeigen könnten, dass wir einige davon mit Skelettbearbeitung erstellen können, wäre das großartig.“

Levin wird nicht sagen, was das ist, aber sein Team hat zwei solcher Ausnahmen im Visier. Kann die Skelettbearbeitung ein Molekül zum Leben erwecken, das wir uns vorher nur vorstellen konnten?

„Wir sind nah dran“, sagt er. „Wir kommen näher.“

Dieser Artikel wurde am 5. August 2023 geändert. Aufgrund eines Satzfehlers wurde die Zahl 1023 in einer früheren Version fälschlicherweise als 1.023 wiedergegeben.